Interrupción de la unión IF1-OSCP : caracterización mediante simulaciones de dinámica molecular como estrategia para el desarrollo de terapias anticancerígenas

Abstract

La proteína IF1 (Factor Inhibidor de la ATPasa 1) es un inhibidor endógeno de la ATP sintasa mitocondrial sobreexpresado en numerosos tumores humanos. Estudios recientes han demostrado que IF1 interactúa con la subunidad OSCP (Proteína Sensibilizante a la Oligomicina) de la ATP sintasa bajo condiciones de fosforilación oxidativa normal, desensibilizando la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (PTP) y confiriendo a las células cancerosas resistencia a la muerte apoptótica. Esta interacción ocurre a través del extremo N-terminal de IF1, una región intrínsecamente desordenada (IDR) de 13 residuos que adopta estructura helicoidal transitoria, y el dominio N-terminal de OSCP, que presenta una topología bien definida. En el presente trabajo se caracterizó, por primera vez en el contexto del grupo de investigación, la dinámica molecular del sistema IF1–OSCP mediante simulaciones computacionales de dinámica molecular (DM) con campo de fuerzas atomístico CHARMM36m, implementado en la plataforma GROMACS. Las simulaciones fueron ejecutadas en los clústeres de alto rendimiento del Centro de Computación de Alto Desempeño (CCAD) de la Universidad Nacional de Córdoba. La preparación de los sistemas moleculares fue realizada con la herramienta CHARMM-GUI, y se diseñaron tres sistemas de simulación: (A) IF1-NT en solución acuosa, (B) el complejo binario IF1-NT/OSCP-NT, y (C) tres moléculas de IF1-NT en presencia de OSCP-NT.